近期北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院接連在Cell，Nature structural and molecular biology上發(fā)表文章，介紹了關(guān)于先天免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要接頭及感應(yīng)蛋白STING結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，以及基因組穩(wěn)定性方面的研究成果。

在“The structural basis for the sensing and binding of cyclic di-GMP by STING”文章中，蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實驗室及生物動態(tài)成像中心（BIOPIC）蘇曉東教授研究組解析了先天免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要接頭及感應(yīng)蛋白STING（STimulator of INterferon Genes）胞內(nèi)部分的Apo蛋白及其與c-di-GMP（bis-（3’-5’）-cyclic dimeric GMP）復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。

STING堪稱“中國蛋白”之一，是2008年至2009年間由世界上多個科研小組（包括北京大學(xué)的蔣爭凡教授研究組，稱其為ERIS； 以及武漢大學(xué)舒紅兵院士研究組，稱其為MITA）幾乎同時發(fā)現(xiàn)的在先天免疫通路中起重要聯(lián)接及感應(yīng)功能的接頭蛋白。

STING是一個多次跨膜蛋白，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)它可以直接感受并結(jié)合一類細(xì)菌*的第二信使信號分子，如c-di-GMP，從而介導(dǎo)激活下游信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞因子及其它固有免疫反應(yīng)，這是固有免疫中的一個全新概念。

通過結(jié)構(gòu)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)先前預(yù)測的在不同物種中非常保守的第五個跨膜區(qū)實際上處于胞內(nèi)，并且這個區(qū)域?qū)τ赟TING形成同源二聚化介導(dǎo)生物學(xué)功能至關(guān)重要，這一結(jié)果與蔣爭凡研究組以前的發(fā)現(xiàn)非常吻合。

并且結(jié)合與c-di-GMP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析，研究人員提出，STING具有一個“蓋子”（lid）區(qū)域，在沒有結(jié)合c-di-GMP前，這個區(qū)域具有較高柔性，易于敞開；一旦感應(yīng)及結(jié)合c-di-GMP后，這個“蓋子”區(qū)域就會與其它部分一起形成更加穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，非常牢固的結(jié)合c-di-GMP，復(fù)合物也進(jìn)一步穩(wěn)定了同源二聚體結(jié)構(gòu)。

這項研究通過對STING及其與c-di-GMP復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析，非常清楚地展示了STING感受和結(jié)合c-di-GMP的分子機(jī)制，為進(jìn)一步的免疫治療及c-di-GMP作為疫苗佐劑的開發(fā)應(yīng)用提供了非常重要的線索。

另外一篇“The Intra-S Phase Checkpoint Targets Dna2 to Prevent Stalled Replication Forks from Reversing”文章中，北京大學(xué)孔道春課題組利用生物化學(xué)等方法篩選得到了一批S期細(xì)胞周期檢驗點(diǎn)的靶蛋白。

S期細(xì)胞周期檢驗點(diǎn)ATR-Chk2通路通過直接磷酸化Dna2在第220位的絲氨酸從而穩(wěn)定Dna2與停頓的DNA復(fù)制叉的結(jié)合，Dna2（a flap endonuclease）利用其能切割長片段單鏈DNA翹起的核酸酶活性來切除停頓的DNA復(fù)制叉中的異常單鏈翹起結(jié)構(gòu)，進(jìn)而防止復(fù)制叉的倒轉(zhuǎn)以維持復(fù)制叉穩(wěn)定。

這一新通路的發(fā)現(xiàn)解決了一個長期懸而未決的問題，即S期細(xì)胞周期檢驗點(diǎn)是如何防止復(fù)制叉倒轉(zhuǎn)而穩(wěn)定停頓的DNA復(fù)制叉，并為DNA復(fù)制叉穩(wěn)定性的機(jī)理研究提供了新的方向，是該領(lǐng)域的重要突破之一。

他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其中一個靶蛋白Dna2在維持DNA復(fù)制叉穩(wěn)定中起重要作用。如果Dna2蛋白缺失或功能變異，將導(dǎo)致DNA復(fù)制叉倒轉(zhuǎn)并大量積累。倒轉(zhuǎn)的DNA復(fù)制叉是一種病理結(jié)構(gòu)，會導(dǎo)致DNA復(fù)制叉垮塌或DNA斷裂，進(jìn)而引起DNA復(fù)制不能完成或基因組重排。